吴哲褒教授：促进大数据时代垂体腺瘤转化医学研究
为回馈广大读者对神外资讯的支持，在端午佳节之际，神外资讯特别推出上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒教授发表在《中华医学杂志》的述评《促进大数据时代垂体腺瘤转化医学研究》，以飨读者！
吴哲褒 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
吴哲褒，教授、主任医师、博导，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科主任医师，中国垂体腺瘤协助组秘书，中国医师协会神经外科分会青年委员会委员，中国神经科学协会神经肿瘤分会委员，“王忠诚中国神经外科医师年度奖”青年奖获得者，中华医学杂志英文版编委；曾任浙江省医学会神经外科分会青年委员会副主任委员。2001年~2004年在首都医科大学附属北京天坛医院攻读神经外科硕士，师从于春江教授；2007年~2009年在首都医科大学附属北京市神经外科研究所攻读神经外科博士，师从张亚卓教授；2011年9月开始在复旦大学附属华山医院神经外科博士后，师从中国工程院院士、复旦大学附属华山医院神经外科主任周良辅教授。曾先后赴奥地利格拉兹医科大学和美国巴罗神经病学研究所访问学习，进行显微手术和内镜手术的学习。已在国外专业权威杂志发表SCI论文30篇，累计影响因子100余分。主持国家自然科学基金三项、浙江省自然科学基金杰出青年项目一项、浙江省科技厅项目一项、中国博士后科学基金面上和特别资助各一项。主持的两项成果分获浙江省科学技术奖二等奖和三等奖。
转化医学（Translational medicine）又称为转化研究（Translational research），从1996年Lancet正式提出“转化医学”这一概念开始至今正好20年。它的主旨在于促进基础医学研究和临床应用的双向转化（two-side way）： “from bench to bedside”，是指将实验室的研究结果在人体进行验证，从而向临床转化； “from bedside to bench”，是指临床提炼的科学问题通过基础研究的办法来回答，从而加深对临床现象背后机制的认识。应该说，转化医学在基础研究工作者和临床医生之间架起了一座桥梁，从临床需求出发提炼科学问题，通过基础和临床研究，找到解决问题的方法，最终提高诊断、治疗和预防水平[1, 2]。
然而，在过去的20年中，垂体瘤领域转化研究的成功案例却是少之又少。查阅pubmed，在过去五年，摘要中有“pituitary adenoma”的文献大约有1500篇，还不包括各种亚型的文章，但，据我们所知，在垂体瘤临床和基础领域的突破有限。尽管对垂体瘤的外科切除来说，在神经内镜、神经导航、术中核磁、超声定位等技术的引领下，取得了长足的进步。某种程度上来说，巨微解剖学和内镜解剖学的研究，来指导临床，从而解决临床医生认为是“挑战性的”高难手术，也算是实验室到临床的转化案例。
目前，另一个热点词汇是大数据，大数据浪潮对医学基础研究和医疗实践的影响深远。大数据包含了基因组学、蛋白组学等，通过高通量测序、GWAS、外显子测序等获取的海量数据信息。从基因表述综合数据库（GEO datasets ）来看，仅垂体瘤的已有信息就有200多项，这里边就包括了大量可以免费提取用于再分析的数据。
我们举几个例子来说明大数据给垂体瘤疾病带来的新认识：
发现疾病发病诱因和易感基因，如USP8，AIP，MEN1, CDKN1B等[3-5]；
发现10p12.31, 10q21.1和13q12.13三个SNPs位点与散发垂体瘤相关[6]；
泌乳素腺瘤与正常垂体的基因表达差异及蛋白与蛋白相互作用，分析其基因与分子间相互作用探讨潜在发病机制[7]；
通过敏感与耐药泌乳素腺瘤的全基因组测序，发现PRB3与PRDM2的低表达跟泌乳素腺瘤药物治疗耐药相关[8]。
大数据也为转化医学带来新的发展机遇。转化医学的最终目的是提高人们预防和诊治疾病的能力，这有赖于多学科资源数据的系统整合，包括医学、计算机科学、生物信息、生物化学等。可以说，大数据已然渗透到这些学科的发展过程中。另一方面，大数据的出现为转化医学提供了新的认识，改变人们的思维方式、研究模式和创新体系。这里，我们举一个例子来说明，大数据在提高垂体瘤发病机制的认识后，如何进行转化医学研究。库欣病是垂体促肾上腺皮质激素（ATCH）腺瘤或ACTH细胞增生，分泌过多ACTH，引起肾上腺皮质增生，产生皮质醇增多症，导致一系列代谢紊乱和病理变化。它也是垂体腺瘤治疗的难题。最近，两项研究先后发文首次通过外显子组测序检测出库欣病中USP8存在普遍突变（40%-62%） [5]。USP8突变以后会导致DUB的活性增加，从而抑制表皮生长因子受体（EGFR）下游泛素化降解（去泛素化作用），最终导致EGFR的扩增，致使肿瘤发生。无疑，这一发现极大地加深了对这一疾病发病机制的认识，试想：对于USP8突变导致EGFR扩增的患者，如果给以EGFR的抑制剂治疗，就能找到精准的靶点。从这个例子来看，从全外显子测序入手，发现关键USP8突变，解析分子机制，发现DUB活性以及EGFR通路为极具潜力的治疗靶点，为药物干预提供依据。这就是从临床表象入手，到机制研究，再到精准靶向治疗的转化医学过程。从原来的“地毯式轰炸”到现在的“精确打击”，这就是分子医学（molecular medicine）结合个体化治疗（personalized medicine），充分体现转化医学理念。试想，如果试验成功，这必将给库欣病的治疗带来灿烂的明天。
下面我们再举一个例子，从现有治疗手段入手，挖掘新的药物作用机制，再转化到临床应用。多巴胺受体激动剂（DA）作为泌乳素腺瘤的首选治疗，包括卡麦角林和溴隐亭。以往研究表明，DA激动多巴胺2型受体（D2R）受体抑制cAMP水平，从而抑制PRL的转录和诱导细胞凋亡，导致PRL降低和肿瘤缩小；而肿瘤细胞表面D2R数量的减少被认为是耐药的主要原因[9]。我们首先阐明泌乳素腺瘤药物治疗敏感性与D2R及其两种亚型D2S/D2L的表达有关[10]，进一步在体外及在体水平证实，D2S在药物治疗过程中起更为重要的作用[11]。接下来，在垂体无功能腺瘤上检测D2R表达，发现只有21.6%的垂体无功能腺瘤相对高表达D2R，且不同病理亚型的垂体无功能腺瘤上D2R表达水平不同，这就解释了临床上仅不到1/3的垂体无功能腺瘤病例对DA治疗有效[12]。针对我们在垂体无功能腺瘤上D2R表达的研究，意大利学者Salmaggi与Lodrini认为[13]，根据D2R的表达水平，可以开展前瞻性的临床对照研究，为今后走向分子水平的分层治疗策略奠定基础，也为垂体腺瘤的药物分层治疗提供新思路。
这里要提一下派瑞泰（Pasireotide），它是SST2 和SST5 多受体的类似物，目前已经证实，其在生长激素腺瘤的疗效优于octreotide [14]。但是，目前这个药物在临床使用时效果良莠不齐，其中一个很大的原因是我们并没有对肿瘤的这些受体表达进行分层，以至于这个药物使用可能存在脱靶。试想，对于耐药的泌乳素腺瘤，即便没有D2R表达，但如果有SST2和SST5受体的高表达，使用派瑞泰又是什么样的结果呢？这就是基础和临床结合带给我们的启示。
面对大数据浪潮为包括转化医学在内的整个生命科学带来了前所未有的机遇，中国垂体瘤协作组近几年极力普及垂体瘤知识、制定规范和指南[15-17]、成立了中国垂体疾病注册中心（CPDRC），一系列举措极大地推动了垂体瘤诊治的发展，尤其是后者，旨在整合分散的数据资源，加强多学科、多医院的合作，充分发挥我国垂体疾病病例资源庞大的优势，实现大数据共享。据国内大的垂体瘤中心粗略估算，每年我国的垂体瘤数量应该超过1万例，面对这一前所未有的大量数据，深入挖掘，可能有机会发现与垂体疾病相关的新靶点或新分子标记物。另一方面，在大数据共享前提下，探索各亚型垂体瘤的分子标签，有望做到精确、准时、共享、个体化的精准治疗理念。
显然，面对这一机遇，我们在垂体瘤的基础研究成果和临床应用之间仍然有漫长而艰苦的路要走。我们需要专业的转化医学人才，更重要的是，我们要提炼出合理而重大的科学问题，将临床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合，从而为患者量身制定精准的诊断、预后及治疗策略[18]。
1. Horig H, Marincola E, Marincola FM. Obstacles and opportunities in translational research[J]. Nat Med, 2005, 11(7): 705-708. DOI: 10. 1038/nm0705-705
2. 刘杰，吕有勇. 解析转化医学：医学科研选题应源于临床[J]. 中华医学杂志， 2008, 38: 2665-2666. DOI: 10. 3321/j. issn: 0376-2491. 2008. 38. 001
3. Vierimaa O, Georgitsi M, Lehtonen R, et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene[J]. Science, 2006, 312(5777): 1228-1230. DOI: 10. 1126/science. 1126100
4. Lee M, Marinoni I, Irmler M, et al. Transcriptome analysis of MENX-associated rat pituitary adenomas identifies novel molecular mechanisms involved in the pathogenesis of human pituitary gonadotroph adenomas[J]. Acta neuropathologica, 2013, 126(1): 137-150. DOI: 10. 1007/s00401-013-1132-7
5. Reincke M, Sbiera S, Hayakawa A, et al. Mutations in the deubiquitinase gene USP8 cause Cushing's disease[J]. Nature genetics, 2015, 47(1): 31-38. DOI: 10.1038/ng. 3166
6. Ye Z, Li Z, Wang Y, et al. Common variants at 10p12.31, 10q21.1 and 13q12.13 are associated with sporadic pituitary adenoma[J]. Nature genetics, 2015, 47(7): 793-797. DOI: 10. 1038/ng. 3322
7. Zhou W, Ma C, Yan Z. Microarray data analysis reveals differentially expressed genes in prolactinoma [J]. Neoplasma, 2015, 62(1): 53-60. DOI: 10. 4149/neo_2015_007
8. Wang F, Gao H, Li C, et al. Low levels of PRB3 mRNA are associated with dopamine-agonist resistance and tumor recurrence in prolactinomas[J]. Journal of neuro-oncology, 2014, 116(1): 83-88. DOI: 10.1007/s11060-013-1276-2
9. 吴哲褒. 应重视垂体催乳素腺瘤的药物治疗[J]. 中华医学杂志， 2014, 94(31): 2404-2405. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 0376-2491. 2014. 31. 003
10. Wu ZB, Zheng WM, Su ZP, et al. Expression of D2RmRNA isoforms and ERmRNA isoforms in prolactinomas: correlation with the response to bromocriptine and with tumor biological behavior[J]. J Neurooncol, 2010, 99(1): 25-32. DOI: 10. 1007/s11060-009-0107-y.
11. Li Q, Su Z, Liu J, et al. Dopamine receptor D2S gene transfer improves the sensitivity of GH3 rat pituitary adenoma cells to bromocriptine[J]. Molecular and cellular endocrinology, 2014, 382(1): 377-384. DOI: 10. 1016/j. mce. 2013. 10. 021
12. Su Z, Wang C, Wu J, et al. Expression of dopamine 2 receptor subtype mRNA in clinically nonfunctioning pituitary adenomas[J]. Neurological sciences, 2012, 33(2): 275-279. DOI: 10. 1007/s10072-011-0701-6.
13. Salmaggi A, Lodrini S. Commentary on "expression of dopamine 2 receptor subtypes mRNA in clinically nonfunctioning pituitary adenomas"[J]. Neurological sciences, 2012, 33(2): 281. DOI: 10.1007/s10072-011-0705-2.
14. Colao A, Bronstein MD, Freda P, et al. Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(3): 791-799. DOI: 10. 1210/jc. 2013-2480.
15. 中国垂体腺瘤协作组. 中国垂体腺瘤外科治疗专家共识[J]. 中华医学杂志， 2015, 95(5): 324-329. DOI: 10. 3760/cma.j.issn.0376-2491. 2015. 05. 003
16. 中国垂体腺瘤协作组. 中国垂体催乳素腺瘤诊治共识(2014版) [J]. 中华医学杂志, 2014, 94(31): 2406-2411. DOI: 10.3760/cma. j. issn. 0376-2491. 2014. 31. 004
17. 中华医学会内分泌学分会， 中国垂体腺瘤协作组. 中国肢端肥大症诊治指南(2013版) [J]. 中华医学杂志， 2013, 93(27): 519-525. DOI: 10.3760/cma. j. issn. 0376-2491. 2013. 27. 005
18. Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. Preparing for precision medicine[J]. N Engl J Med, 2012,366(6):489-491. DOI:10.1056/NEJMp1114866.
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